Die Flugzeughandelsfirma Piedmont Aviation wurde am 2.7.1940 gegründet. Aus ihr ging am 1.1.1948 Piedmont Air Lines hervor, deren Passagierflugverkehr am 20.2.48 begann. Dabei verwendete sie die altbewährte Douglas DC-3. Piedmont's Einsatzgebiet war zu diesem Zeitpunkt in North Carolina und Ohio.
Ab 1955 kamen die Städte Charlottesville in Virginia, Washington D.C., New York und Chicago hinzu. Durch den Zuwachs an Strecken mußte sich Piedmont neue, größere Flugzeuge zulegen. 1961 gelangten Martin M 4-0-4 von TWA und 1966 fabrikneue Fairchild FH-227 zur Flotte.
Ein Jahr später kamen gemietete Boeing B-727-100, die allerdings bei der Einführung der neuen Boeing B-737-200 wieder an den Leasinggeber zurückgegeben wurden. 1982 schaffte sich die Gesellschaft abermals Boeing B-727 an, dieses Mal jedoch die wirtschaftlicheren aus der Serie 200.
Es waren gebrauchte Maschinen von DELTA, PSA und ANA.  Piedmont weitete ihr Streckennetz erheblich aus und die Flughäfen in Charlotte, Baltimore und Dyton wurden als Hub ausgebaut. 1983 wurde der Regionalcarrier Henson Airlines aufgekauft, gefolgt von Jetstream International Airlines ein Jahr später.
Die nächste Fusion stand am am 1.5.1986 mit Empire Airlines  an und das Streckennetz reichte jetzt von Kanada, den Bahamas bis nach London.  Im gleichen Jahr kaufte die Gesellschaft bei Boeing 20 B-737-400 und einige B-767-200 ER.  Die Auslieferung der neuen Maschinen war in vollem Gange als Piedmont Air Lines am 5.8.1989  von  US AIR aufgekauft wurde.