Die Wurzeln der TWA reichen bis zum 13.7.1925 zurück, als Western Air Express (WAE) gegründet wurde.
Sie betrieb Postverkehr mit Douglas M-2 und pendelte zwischen Los Angeles-Las Vegas-Salt Lake City.
Ab dem 23. Mai 1926 wurden auch zahlende Passagiere befördert. Als am 29. Juni 1928 Pacific Marine Airways übernommen wurde konnte WAE ihr Streckennetz regional ausweiten.
Inzwischen konnten Stearman 4-D und Fokker F.X in der Flotte begrüßt werden und Standard Airlines wurde am 1. Mai 1930 einverleibt.
Eine zweite Airline die man zu den Gründungsmitgliedern der TWA zählen kann, war Transcontinental Air Transport (TAT). Diese Gesellschaft wurde am 16. Mai 1928 gegründet und hatte ihr Hauptgeschäft im gemischten Betrieb zwischen den Luft- und Bahnverkehr. Hier war sie unter anderen ab New York bis nach Indianapolis, St. Louis, Kansas City und Wichita tätig.
Weitere Strecken führten nach Port Columbus, Atchison, Topeka, Albuquerque, Winslow,  Kingman und Clovis in New Mexico. Am 16. November 1929 übernahm TAT die Maddux Airlines, die zwischen San Diego - San Francisco und Los Angeles – Phoenix tätig war.
Am 16.07.1930 fusionierten Western Air Express (WAE) und Transcontinental Air Transport (TAT) zur Transcontinental and Western Air, Inc. (T&WA), die Geburtsstunde der TWA.
Die frühen Kontakte zu Douglas Aircraft nutzte man zur gemeinsamen Entwicklung eines modernen Airliner, der schließlich die DC-1 hervorbrachte von der die erste im Dezember 1933 ihren Dienst bei TWA aufnahm.
1934 gelangte die strukturell verbesserte DC-2 und 1937 die legendere DC-3 zur Flotte. Es war auch das Jahr als Howard Hughes in die Gesellschaft einstieg und 1939 die Leitung der TWA übernahm.
Auf den sehr langen Strecken, TWA's Netz umfasste jetzt die gesamte USA, setzte die Gesellschaft erstmals die sogenannten "Air Hostessen" ein.
Die 40'er Jahre waren von der Einführung neuer Flugzeugtypen gekennzeichnet, die TWA  bis nach Europa und Afrika tragen sollten.
So kamen fünf Boeing 307 Stratoliner und die ersten Lockheed 049 Constellation zum Einsatz. Mit letzteren beflog man erstmals die Route New York-Gander-Shannon-Paris. Weiterhin war man durch die Kriegswirren stark in der Army involviert und übernahm Transportflüge und Pilotenausbildungen.
Am 25. März 1948 gelangten die verbesserten L-749 zur TWA gefolgt von L-1049 im Jahr 1953. Mit letzteren konnte man den Non Stop Flug von Los Angeles, bzw. San Francisco nach New York anbieten.
TWA mauserte sich zum größten Nutzer der Constellation, bestellte sie doch 1955 zu ihren Maschinen weitere 25 Exemplare aus der L-1649 Starlinerserie.
Nach und nach wurden alle DC-3, TWA besaß inzwischen 76 Stück verkauft und durch Martin 2-0-2 und 4-0-4 ersetzt.
Durch ihre inzwischen internationale Erscheinung nannte sich die Gesellschaft ab dem Mai 1950 Trans World Airlines.
Das Ende der Prop -Ära bei TWA wurde am  20. März 1959 eingeläutet, als sie ihre ersten B-707 in Dienst stellte.
Am 1.7.1964 wurde für den Kurz- und Mittelstreckenverkehr die dreistrahlige B-727 eingeführt, gefolgt von der DC-9 zwei Jahre später.
Nach Rechtsstreitigkeiten mit dem Management und dem Druck der Gesellschaft verkaufte Howard Hughes TWA 1966 für 546 Mio. $.
Der Traum von TWA einen globalen Dienst einzurichten und zu betreiben erfüllte sich am 4. Januar 1969.  Neben JFK in New York zählte St.Louis, Missouri zu den sogenannten Hubs der Gesellschaft.
Weitere Flugzeugankäufe tätigte man 1970 mit dem ersten Großraumjet der B-747, gefolgt von der L-1011 im Jahre 72. Der Flottenmix war „perfekt“ als man 1982 zehn B-767 übernahm und ein Jahr später MD-80 in Dienst stellte.
Am 1. Februar 1984 wurde TWA in eine Aktiengesellschaft umgewandelt und am 26.10.1986 Ozark Airlines für 224 Mio. $ übernommen.
Die Wirtschaftskrise und der Golfkrieg brachten für TWA starke finanzielle Verluste, welche die Gesellschaft zwangen sich am 31.1.1992 unter Chapter 11 zu stellen.
Umfangreiche Umstrukturierungen im Unternehmen waren die Folge, welche auch zur Schließung der Ransome Express, ein Tochterunternehmen der TWA  am 6. November 1995 führte.
Inzwischen aus dem Konkursverfahren entlassen entschloss sich TWA zu einer umfangreichen Flottenmodernisierung, einhergehend mit der Einführung einer neuen Corporate ID.
So konnten ab dem 22. Juli 1996 die ersten B-757 in der Flotte begrüßt werden, die die betagten 727 ablösen sollten. Weiterhin tätigte TWA Bestellungen über 75 Airbus aus der 320 Familie und 50 Boeing B-717, sowie über 50 MD-82 und MD-83.
Die Finanzdecke war jedoch nicht stark genug und so mussten die Ankäufe und Leasings mit Verlusten in der Gesellschaft gegengezeichnet werden.
American Airlines sah ihre Chance gekommen und veranlasste die Übernahme der ständig defizitären TWA zum Anfang des neuen Jahrtausends.
Am 9.4.2001 war es schließlich soweit, American Airlines kaufte TWA für 800 Mio. $. Die Gesellschaft mit der eindrucksvollen Geschichte führte am 1.12.2001 ihre letzten offiziellen Flüge durch und verschwand anschließend vom Airlinerhimmel.